Отоферлін (Otoferlin, ген OTOF) — білок, який відіграє критично важливу роль у сенсорній передачі слуху. Він експресується в клітинах внутрішнього вуха, особливо у волоскових клітинах, і забезпечує швидке й точне передавання електричних сигналів до слухового нерва через спеціалізовані «стрічкові» (ribbon‑) синапси. Мутації в гені OTOF призводять до спадкової несимптоматичної глухоти типу DFNB9.
Загальна характеристика
- Ген та назви: Ген OTOF (також відомий як FER1L2, DFNB6, DFNB9, AUNB1, NSRD9).
- Локалізація: У людей ген розташований на короткому плечі хромосоми 2 (2p23.3).
- Білок: Пов‘язаний з мембранами клітин, має трансмембранний фрагмент. Існують довгі та короткі ізоформи (варіанти білка), які відрізняються кількістю функціональних доменів.
Структура та механізм дії
- Домени C₂: Довга форма білка має шість доменів C₂ (C2A … C2F), через які здійснюється зв’язування із кальцієм і фосфоліпідами мембрани, що важливо для екзоцитозу (виділення везикул) на синапсах.
- Особливості C2A‑домену: У C2A‑домена отоферліну є укорочена петля (loop 1), через що він не здатен зв’язувати кальцій чи фосфоліпіди так, як інші домени в родині. Це відрізняє його від аналогічних білків, наприклад, dysferlin чи myoferlin.
- Інші домени: Білок також має домен FerA та коіл-койл (coiled-coil) ділянку, які беруть участь у прикріпленні до мембрани та, імовірно, у контактах мембран або у сприянні злиттю мембран.
Функціональна роль
- Отоферлін є ключовим у передачі слухового збудження: волоскові клітини внутрішнього вуха сприймають механічні вібрації (звукові хвилі) і перетворюють їх на електричні сигнали, які повинні бути миттєво передані далі — саме здесь працюють ribbon‑синапси.
- Через C₂‑домени (і інші домени) отоферлін опосередковує екзоцитоз везикул, тобто випуск пресинаптичного вмісту у синаптичну щілину, коли приходить сигнал кальцію (Ca²⁺).
Клінічне значення та хвороби
- DFNB9: Мутації в OTOF викликають несимптоматичну аутосомно-рецесивну глухоту, відому як DFNB9. Це форма сенсоневральної глухоти, при якій слух порушується без інших супутніх синдромів.
- Різноманітність мутацій: Відомі численні мутації, які можуть бути як частково знижувати функцію білка, так і повністю його порушувати. Наслідком можуть бути варіанти з частковим збереженням слуху або повною глухотою.
Дослідження та терапевтичні перспективи
- Наразі ведуться клінічні випробування (фаза 1) генної терапії, спрямованої на введення функціональної копії гена OTOF за допомогою адено‑асоційованих вірусів (AAV), з метою відновлення слуху у людей із мутаціями, що порушують функції отоферліну.
- Декілька повідомлень у 2023‑2024 роках стосуються успішного застосування таких терапій в дуже невеликих групах пацієнтів.