Генетичне відновлення забезпечує збереження інформаційної цілісності геному та стабільність хромосом. Воно включає системи розпізнавання ушкоджень, репарації ДНК, підтримку теломер, коректну сегрегацію хромосом і контроль точок клітинного циклу.
1) Репарація ДНК
Основні типи ушкоджень
- оксидативні та алкільні модифікації основ
- димери тиміну та інші УФ-пошкодження
- одноланцюгові та дволанцюгові розриви
- помилки реплікації
Головні механізми репарації
- BER (Base Excision Repair) — точкове видалення пошкоджених основ, участь ДНК-глікозилаз
- NER (Nucleotide Excision Repair) — вирізання фрагментів із великими аддуктами (УФ, хімічні агенти)
- MMR (Mismatch Repair) — виправлення помилок реплікації, що уникли коректури полімерази
- DSB repair — репарація дволанцюгових розривів:
- NHEJ (Non-Homologous End Joining) — швидке з’єднання, можливі інсерції/делеції
- HR (Homologous Recombination) — точне відновлення за зразком сестринської хроматиди
Ключові регулятори
- сенсори ушкоджень: ATM, ATR, DNA-PKcs
- ефектори: p53, BRCA1/2, RAD51
- контрольні точки клітинного циклу: G1/S, G2/M
Принцип роботи
- розпізнавання ушкодження
- передача сигналу
- зупинка клітинного циклу
- репарація або ініціація апоптозу/сенесценції при надмірних дефектах
2) Хромосомна стабільність
Теломери та теломераза
- теломери захищають кінці хромосом від злиття та деградації
- комплекс shelterin формує T-loop
- фермент теломераза підтримує довжину теломер у стовбурових і гермінативних клітинах
- в соматичних клітинах теломери поступово коротшають → клітинна сенесценція
Центромери та сегрегація хромосом
- коректне прикріплення до мітотичного веретена через кінетохор
- порушення → анеуплоїдія, нестабільність геному
Когезія хроматид
- комплекс cohesin утримує сестринські хроматиди разом до анафази
- втрата когезії сприяє транслокаціям та хромосомним абераціям
3) Контроль якості геному
- сенсинг ушкоджень, активація ATM/ATR
- зупинка клітинного циклу
- спроба репарації
- при невдачі → апоптоз або постійна сенесценція
- центральний регулятор — p53 (“страж геному”)
4) Значення для старіння і патологій
- накопичення ДНК-пошкоджень та теломерне укорочення = ключові драйвери старіння
- дефекти репарації → підвищений ризик раку
- класичні приклади:
- синдроми проґерії
- дефіцит MMR → спадковий колоректальний рак
- мутації BRCA → рак молочної залози та яєчників