(білки, ліпіди, мембрани, мітохондрії)
Молекулярне відновлення — це базовий рівень підтримання клітинної життєздатності, який забезпечує контроль якості макромолекул і органел. Він включає механізми фолдингу, деградації, оновлення мембран та мітохондріального гомеостазу.
1) Відновлення білків
1.1. Фолдинг та рефолдинг
Підтримується системою шаперонів:
- Hsp70, Hsp90, Hsp60
- GroEL/GroES у бактерій
- BAG, DNAJ-кофактори
Функції:
- коректне складання нових білків
- розгортання та повторне складання денатурованих білків
- превенція агрегації
1.2. Деградація дефектних білків
Два головні шляхи:
a) Убіквітин-протеасомна система (UPS)
- мітка: поліубіквітин
- 26S протеасома розщеплює дефектні та короткоживучі білки
- ключова роль у регуляції клітинного циклу та сигнальних білків
b) Аутофагія
- макро- / мікро- / CMA (chaperone-mediated)
- видаляє агрегати, великі білкові комплекси та органели
- злиття з лізосомою → деградація
1.3. Очищення білкових агрегатів
- формування агрегаційних центрів (aggresomes)
- транспорт до перинуклеарної зони
- аутофагічний/протеасомний кліренс
2) Відновлення ліпідів та мембран
2.1. Ремоделювання мембранних фосфоліпідів
Пошкодження (окислення, пероксидування) → ферментативне відновлення:
- Pla2 → Lisophospholipid → Acylation (Lands cycle)
- перебудова хвостів і головок фосфоліпідів
Результат:
- підтримка еластичності мембран
- відновлення бар’єрної функції
2.2. Відновлення пероксидованих ліпідів
Антиоксидантні системи:
- GPX4
- пероксиредоксини
- глутатіонова система
Критичне для:
- запобігання ферроптозу
- збереження цілісності мембран
2.3. Мембранний трафік і рециклінг
- ендоцитоз/ексоцитоз
- везикулярний транспорт
- синтез нових мембран у ER та Golgi
3) Мітохондріальне відновлення
3.1. Мітофагія
Селективне видалення пошкоджених мітохондрій:
- PINK1/Parkin шлях
- або BNIP3/NIX у стресі/гіпоксії
Етапи:
- розпізнавання дефектної органели
- антиген UBQ-маркування
- аутофагосома → лізосома
Результат: очищення від дисфункціональних мітохондрій.
3.2. Мітохондріальна динаміка
Баланс фузії/фісії:
- фузія: MFN1/2, OPA1 (розподіл контенту, компенсація дефектів)
- фісія: DRP1 (видалення пошкоджених фрагментів)
Порушення → старіння, нейродегенерація.
3.3. Мітохондріальний біогенез
Регулюється:
- PGC-1α
- NRF1/2
- TFAM (митохондріальна транскрипція)
Стимулюється:
- фізичним навантаженням
- AMPK
- холодом
- NAD+ підвищенням
3.4. Репарація mtDNA
Механізми:
- BER для оксидативних пошкоджень
- mtDNA копіювання та заміна дефектних молекул
- сегрегація під час динаміки
4) Інтеграція та контроль якості
Молекулярні системи взаємодіють:
- шаперони → попередження агрегації
- UPS → швидка деградація одиничних білків
- аутофагія → видалення масових дефектів
- антиоксидантні ферменти → захист мембран
- мітофагія → очищення енергетичного центру
Сенсори:
- mTOR
- AMPK
- UPR(mt) та UPR(ER)
Підтримується баланс:
- синтез ↔ деградація
- ремонт ↔ заміна
Результат: гомеостаз, енергетична ефективність, протидія старінню.