Епігенетика

Епігенетичне середовище — це сукупність зовнішніх і внутрішніх факторів, які впливають на експресію генів без зміни самої послідовності ДНК. Іншими словами, воно визначає, які гени «вмикаються» чи «вимикаються» у клітині, а отже, впливає на розвиток організму, його фізіологію та навіть поведінку.

Епігеном відображає функціональний стан клітини. З віком патерни ДНК-метиляції, гістонових модифікацій і хроматинової архітектури зміщуються у бік:

Запалення та ROS як епігенетичні драйвери старіння

Хронічне низькорівневе запалення (inflammaging) і надлишкові реактивні форми кисню (ROS) є головними причинами накопичення епігенетичних ушкоджень.

NAD⁺ — не лише кофермент окисно-відновних реакцій, а ключовий регулятор епігенетичної стабільності. Він є обов’язковим субстратом для sirtuin-деацетилаз.

Що таке TET

TET1 / TET2 / TET3 — це α-кетоглутарат-залежні діоксигенази, які забезпечують активне деметилювання ДНК і є ключовими ферментами епігенетичного омолодження.

Епігенетичне омолодження — це процес повернення клітин до молодшого стану шляхом скидання або корекції епігенетичних змін, що накопичуються з віком.

Часткове перепрограмування — це стратегія контрольованого, тимчасового або дозозалежного застосування Yamanaka-факторів (OSKM) з метою омолодження клітин без втрати їхньої ідентичності. На відміну від повного перепрограмування в iPSC, тут клітину навмисно не доводять до плюрипотентного стану.

c-Myc — найпотужніший і найризикованіший із Yamanaka-факторів. Він не просто вмикає окремі гени — він масово прискорює транскрипцію, роблячи клітину надзвичайно пластичною й готовою до зміни епігенетичної програми. Його дія — це “турбонаддув” перепрограмування.

Klf4 (Kruppel-like factor 4) — один із ключових факторів Yamanaka, який формує “захисне середовище” для клітини під час перепрограмування та омолодження. Він зберігає клітину в низькодиференційованому, стрес-резистентному стані, знижує ризик загибелі та допомагає перезапускати молоді програми.

Sox2 — другий ключовий компонент ядра плюрипотентності, який працює у тісному комплексі з Oct4. Разом вони формують центральну регуляторну пару, що підтримує ембріональний стан, блокує диференціацію та запускає перепрограмування соматичних клітин.

Oct4 (Pou5f1) — центральний регулятор плюрипотентності та один з найважливіших факторів, що визначають ембріональний стан клітини. Його рівень та активність критично контролюють баланс між самооновленням, диференціацією та перепрограмувальною пластичністю.

Епігенетичні годинники — це набори епігенетичних маркерів (передусім метиляції ДНК у конкретних CpG-сайтах), які дозволяють кількісно оцінити біологічний вік організму, тканини або клітини.

Фокус: вимірювання імунного старіння (immunosenescence) — вікових змін у популяціях і функції імунних клітин.

Ці годинники оцінюють не загальний біологічний вік, а вікову дисфункцію імунної системи, що є ключовим чинником:

DNAm GrimAge — це епігенетичний годинник третього покоління (Lu et al., 2019),
створений для максимально точного прогнозу смертності.

Його назва походить від «Grim Reaper» — тобто годинник, що передбачає наближення смерті.

PhenoAge — це епігенетичний годинник другого покоління (Levine et al., 2018),
створений для оцінки функціонального й фенотипового старіння, а не просто календарного віку.

Він базується не лише на DNAm, а на фізіологічному стані організму, тобто включає клінічні маркери, пов’язані зі смертністю.

Hannum clock (2013) — епігенетичний годинник, розроблений Г. Хеннумом.
Його особливість:

працює в основному на крові (blood-specific epigenetic clock).

Це не універсальна модель, як Horvath, а тканинно-специфічна.

Horvath clock — це перший загальнотканинний епігенетичний годинник, створений С. Горватом (2013).
Його завдання: обчислити біологічний вік за даними метиляції ДНК.

Ми живемо за трьома головними годинниками; цикл світло/темрява, наш циркадний годинник і наш соціальний годинник. Вирівнювання цих годинників важливо для підтримки доброго здоров’я. У цьому відео буде розглянуто, як дисонанс у цих годинниках пов’язаний із раком і як генетичні мутації в основних компонентах годинника можуть спричинити захворювання – у цьому випадку сімейний синдром розширеної фази сну (FASPS).

Існує багато різних біомаркерів, які зараз використовуються для розробки так званих годинників старіння, які передбачають біологічний або хронологічний вік. Але одним із біомаркерів, який досяг найбільшого прогресу, є епігенетичні годинники, які використовують метилювання ДНК як вимірювання. Наразі ці інструменти працюють, використовуючи «масові» дані, однак це пропускає отримання неоднорідності в наборі даних. Але нова публікація в Nature Aging розробила основу для прогнозування віку окремої клітини!

Епігенетичні дослідження розвитку фокусуються на вивченні змін у експресії генів, які не пов’язані з мутаціями в послідовності ДНК, але можуть впливати на функціонування клітин, тканин і органів протягом розвитку організмів. Ці зміни можуть бути наслідком різних епігенетичних модифікацій, таких як метилювання ДНК, модифікація гістонів або поправка помилок у хроматині, що впливають на активність генів і регулюють біологічні процеси на різних етапах розвитку.

Епігенетичний профіль — це набір змін у активності генів, які не пов’язані з змінами в послідовності ДНК, але все ж таки впливають на функціонування генів. Ці зміни можуть включати метилювання ДНК, модифікації гістонів і взаємодію між молекулами РНК. Епігенетичні зміни можуть регулювати експресію генів, не змінюючи саму генетичну послідовність.

Чому близнюки з ідентичним набором генів упродовж життя набувають різних рис і хворіють різними хворобами? Як погана дієта вагітної жінки і шкідливі звички чоловіка позначаються на їхніх дітях і навіть онуках? За це відповідає епігенетика. Науковці виявили, що наші тіла дивовижним чином уміють вмикати чи вимикати частини своїх геномів. Це залежить від наших звичок, досвіду і середовища, в якому ми живемо.

Епігенетика — це наука, що вивчає зміни в активності генів, які не залежать від змін у самій ДНК (її послідовності), але можуть передаватися з покоління в покоління.

Обговорюється різниця між біологічним і хронологічним віком, як працюють епігенетичні годинники, проблеми вимірювання віку окремої клітини, а потім ScAge та його застосування.

Наші думки, правильні вони чи неправильні, насправді змінюють нашу біологію. Будда сказав: «Чим ми думаємо, тим і стаємо». Зараз епігенетика каже: «Те, про що ви думаєте, перетворюється на хімію, яка визначить, ким ви станете».

ДНК: клінічне значення та епігенетика.

Як епігенетичні механізми — хімічні мітки, що змінюють активність генів без зміни ДНК — визначають взаємодію між геномом і середовищем. Авторка розглядає вплив харчування, стресу, токсинів, віку та емоцій на роботу генів, а також можливість передачі епігенетичних змін у спадок.